伴随口腔种植修复技术的飞速发展，人们对牙种植体材料的开发与研究也随之增多。医用钛及钛合金种植体不但能与骨形成骨整合（骨组织与种植体表面直接接触，两者间无软组织介入），而且植入人体不会引起局部或全身的不良反应，无致畸、致敏、致癌作用，且拥有良好的生物相容性、力学性能和机械加工性能，是目前非常理想的牙种植体材料。

    在牙种植体的临床应用方面，纯钛表面容易形成惰性生物层，存在生物活性差、缺乏骨诱导作用及抗菌性差等问题。为提高钛及钛合金材料的生物活性及抗菌性能，目前主要的研究途径包括：一是从设计复合材料角度出发，将生物活性材料与钛基体进行合金化；二是通过表面改性来赋予钛合金生物活性，并改善抗菌性能，如涂覆活性涂层等。本文就医用钛及钛合金牙种植体生物相容性及其相关抗菌性能的研究现状做一综述。

    1.钛合金成分

    钛合金中所添加的合金元素应该对生物体无毒性，并且加入的合金元素还应具有一定的生物相容性、抗菌性能及机械性能。钛合金元素如铌（Nb）、锆（Zr）、钽（Ta）等为无毒元素，生物相容性好；钼（Mo）、Cu、Ca/P、Mg、Si、N、Ag、F、Zn等具有某种程度的生物相容性。通过粉末冶金技术，将Nb、Zr、Mo等元素添加到医用纯钛中，既能得到生物相容性好的钛合金，还能降低钛合金的弹性模量和提高合金的强度；而医用纯钛通过离子注入等方法，在表面注入Ca/P、Mg、Si等元素能诱导骨组织形成，注入Ag、F、Zn等元素可改善钛合金的抗菌性能。基于这些考虑，目前所研发的医用钛及钛合金种植材料主要由Nb、Zr、Cu、Ca/P、Ag等元素组成。

    2.钛合金相

    Ti元素有两种晶型，具有密排六方点阵的α-Ti，存在温度为882.5℃以下；具有体心立方点阵的β-Ti，存在温度介于882~1668℃。从这个意义上，钛的合金化元素分为3类：（1）α稳定元素，例如N、C；（2）β稳定元素，例如Nb、Ta；（3）中性元素，例如Zr。而按退火后的组织特点分为α、α+β和β型钛合金3大类。α和近α型钛合金作为医用生物材料时显示出优越的耐腐蚀性能；α+β型钛合金由于存在α和β两相而显示出较高的强度，材料的性能取决于组成α和β两相的相对比例、热处理和热机械处理条件；β型钛合金具有高强度、好的成形性，还具有优越的耐腐蚀性能和低弹性模量（与人体骨接近），是目前医用钛合金牙种植材料的主要研究热点。

    3.钛合金化

    一般来说，不同的合金元素加入医用钛基体中，除了能提高合金的强度外，都应具有良好的生物相容性。

    3.1Nb元素

    Nb元素是重要的β稳定元素，在强化合金的同时，还能保持较高的塑性。Ti-Nb合金与牙科常用合金同时出现在口腔环境时，可认为不会有电偶腐蚀发生，且Ti-Nb合金比纯钛有更为优秀的耐腐蚀性能。李凯等证实，Ti-Nb合金细胞毒性为0级，与纯钛相近，具有良好细胞相容性；通过溶血试验，表明Ti-Nb合金无溶血性，在植入体内后与血液接触时是安全的；动物实验初步证明，Ti-Nb合金具有良好的生物相容性。以Ti-Nb合金为载体，进一步对Ti-Nb合金进行深入研究，Ti-Nb系合金有望成为新型的牙种植体材料并能够用于临床。

    3.2Zr元素

    Zr元素与钛基体进行合金化，可以提高合金的强度。王勇等研究表明，Ti-Zr合金的细胞毒性微小，不产生过敏反应，无牙龈红肿、充血等不良反应，对人体危害极低，说明Ti-Zr合金安全可靠。而Bernhard等通过成骨样细胞（MG-63）实验，表明Ti-Zr（13wt%~17wt%Zr）合金的生物相容性不比纯钛差，具备优良牙种植体材料性能，为Ti-Zr合金作为牙齿种植材料提供了理论基础。而经酸蚀、阴极化处理的Ti-Zr合金，可促进牙龈成纤维细胞贴附，减少菌斑附着，利于种植体周围软组织形成，亦可作为一种新型牙种植体基台材料。未来以Ti-Zr合金作为基体，再通过添加改善力学性能和耐蚀性能的合金元素的Ti-Zr合金牙种植体将是研究的热点。

    3.3Mo元素

    金属Mo具有硬度高、力学性能优异等优点，并能提高合金的耐腐蚀性能。医用多孔Ti-Mo合金中Mo元素的添加已被证实无细胞毒性及无过敏反应，还可提高合金的强度、韧性等。梁丹丹采用粉末冶金法，成功获得可满足临床上对于松质骨替换材料孔隙特征和力学要求的多孔Ti-14Mo合金。实验中Ti-14Mo合金经碱热处理和模拟体液（SBF）浸泡后，合金表面生成羟基磷灰石和磷酸八钙混合物，证实多孔Ti-14Mo合金具有良好的生物相容性。具有多孔结构、低弹性模量及生物相容性优良的Ti-Mo合金作为牙种植体材料，将有着重要的研究意义及应用前景。

    3.4Cu元素

    金属Cu具有良好的延展性和韧性，并且耐磨损、硬度高。Cu元素是人体主要的微量元素。Zhang等研究表明，不同含量Ti-Cu（2，5，10，25wt%Cu）合金对成骨样细胞（MG63）都具有非常好的细胞相容性，与纯钛相比无差异。Ma等实验研究也证实，Ti-Cu（5wt%Cu）合金对MC3T3-E1细胞具有良好耐受性，不产生毒性，和纯钛一样，都具有良好的细胞相容性。董会实验表明，Ti-Cu合金和纯钛都具有促进骨生成的能力，具有良好的骨整合能力及骨相容性。虽然含铜量高的Ti-Cu合金具备更高的硬度、强度及低熔点，但摄入过多的铜会使大量的铜离子堆积在细胞内，产生严重的细胞毒性，导致组织损伤或其他疾病。

    另一方面，人们很早就认识到Cu元素具有广谱抗菌性。对Cu的抗菌机制，最新研究表明，含Cu合金之所以具有抗菌性能，主要是合金中存在富Cu的ε-Cu相，称之为抗菌相。细菌在Cu表面不易形成保护性的生物膜，Cu可以破坏细菌的细胞膜结构，导致细菌凋亡。而Shirai等研究证实，Ti-Cu（10wt%Cu）合金对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的强抗菌性为99.9%的抗菌率。而Ti-Cu（1，5wt%Cu）合金的抗菌性为30%的抗菌率。Ti-Cu合金利用铜的抗菌特性使其具有长效、广谱的抗菌性，且对多种细菌的杀菌率可达90%以上甚至100%，符合中国抗菌材料及制品行业协会规定标准。因此，基于这些优点，研究出最佳比例的Ti-Cu合金牙种植体材料将是未来研究热点。

    4.钛表面改性

    目前医用钛合金的表面改性主要通过添加一些成分使金属材料表面合金化、生物化，在保留钛及钛合金原有优良性能（如低模量）的基础上，达到改善钛合金的生物活性、实现骨性结合、增强植入体抗菌性能等作用。相关统计分析表明，口腔种植治疗阶段约5%的医用钛合金牙种植体失败。失败最主要原因是由于早期成骨细胞黏附不理想，使得骨-种植体界面的骨整合不充分，以及种植体周围细菌感染所致的种植体周围炎，最终导致种植体与骨结合界面丧失，造成种植义齿松动，甚至脱落。

    对于钛基牙种植体来说，不是钛本身，而是其表面所形成的厚约1.5~10nm的致密氧化层引导并调节了种植体周围组织的再生反应，并与周围骨组织结合。牙种植体表面改性方式日益增多，以表面加成法、表面减少法、表面轰击法和表面氧化法为基础，可以向种植体表面添加具有诱导骨组织形成的成分（如Ca/P、Mg、Si、Ta、N）来促进骨整合，也可以添加有抗菌效果的成分（如Ag、F、Zn）来预防种植体周围炎。

    4.1诱导骨组织形成的元素

    人体骨组织中无机盐的主要成分为羟基磷灰石（HA），主要是Ca、P元素。与此同时，骨的无机盐成分还包括Mg、Si等微量元素成分，在骨代谢中也发挥重要作用。

    4.1.1Ca、P元素

    由于钛合金诱导磷灰盐沉积的能力差，钛及钛合金经过表面改性处理后，使其表面形成含有Ca、P元素的HA涂层，可以诱导骨组织的形成并达到生物化学性结合，能显著改善钛合金牙种植体表面的生物活性，甚至短期内能引起更快、更好的骨反应。实验证实，HA涂层能激活成骨细胞的增殖和表达，使种植体与骨直接接触，从而提高种植体初期骨结合的速度、骨结合率和骨结合密度。然而，HA涂层在生理环境下存在较长时间后，涂层容易发生溶解与吸收，将直接影响牙种植体长期的稳固。

    目前各种研究表明，可通过等离子喷涂、电子束辅助沉积等技术，来弥补钛基牙种植体涂层易脱落、易吸收的不足。HA等离子喷涂所形成的多孔钛涂层，大大增加了种植体和骨组织的接触面积，从而使种植体的稳定性增加。但在种植体植入过程中或长期负重后，钛涂层也存在由于微米级涂层的附着强度不足，可能承受过大摩擦力时涂层与种植体出现分离、剥脱，最终导致种植失败。赵宝红等研究表明，使用离子束辅助沉积法制备的涂层与基体的结合强度明显高于等离子喷涂法。采用该技术在纯钛表面沉积多孔TCP/HA复合涂层，更有利于种植体周围组织的长入。同时，析出的Ca、P离子刺激周围组织愈合，提高了牙种植体的成功率。

    4.1.2Mg元素

    与医用陶瓷材料相比，金属Mg有良好的力学强度和高断裂韧性，且弹性模量接近于人骨。有报道证明，钛合金植入材料通过表面改性技术，使钛合金表面含有纳米级镁离子，可有效提高材料的骨整合能力。Cho等研究显示，经Mg2+注入的钛基牙种植体表面的骨整合能力优于或相似于未注入种植体，且Mg2+质量分数约为9%时，牙种植体诱导成骨能力最强。然而，Mg的化学性质极为活泼，在含有Cl-的人体环境中，其表面保护膜会遭到破坏，短时间内腐蚀降解后，新骨尚未生长，仍然会导致种植失败。为此，采用微弧氧化法、碱热法等表面改性技术提高Mg表面耐蚀性，进而可降低Mg的腐蚀速度，提高Ti-Mg合金牙种植体与骨的骨结合率。

    4.1.3Si元素

    Si在人体组织和体液中普遍存在，是人体必需的微量元素。Balas等进行体外和动物体内试验对比研究了HA和Si-HA的生物活性，体内植入结果表明Si-HA促进骨组织的形成。因此，采用表面改性技术，在纯钛表面形成Si-HA涂层，使医用Ti-Si合金牙种植体能够与人体实现良好的骨结合。

    4.1.4Ta元素

    金属Ta在生物体内呈现惰性，可作为很多植入体的医用材料。邹琳采用激光溶覆技术将Ta涂层与纯钛实现有效结合，实验还证实Ti-Ta合金比医用钛合金对小鼠成骨细胞（MC3T3-E1）的黏附、增殖及分化有更加显著的促进作用，具有更好的生物相容性。Ta制人工骨小梁、颅骨修复体等已经在临床应用中获得成功，将Ta元素作为涂层材料喷涂于钛合金牙种植体表面可提高钛合金抗腐蚀、耐磨损性能，并能增强牙种植体的长期生物稳定性。

    4.1.5N元素

    TiN具有美观的金黄色，且硬度高、熔点高。近年来的研究报道证实，利用N离子注入工艺在钛合金表面形成的TiN薄层，具有非常好的生物相容性、优良的耐腐蚀和耐磨性能，因此它可应用于口腔颌骨等硬组织，提高牙种植材料的耐久性。

    4.2改善抗菌性能的元素

    许多研究证实，种植并修复后不久，钛种植体周围（主要是颈部）便出现菌斑堆积，进而导致种植体周围炎并引起骨性结合界面丧失，最终造成种植体松动和脱落。目前，针对提高牙种植体表面抗菌性能的研究较多，关注的材料主要包括Ag、F、Zn等元素。

    4.2.1Ag元素

    在目前发现的各种具有抗菌功能的金属中，Ag离子抗菌性能最佳、持久性好、不产生耐药性。Ag在很低浓度下与微生物体内的巯基酶结合，形成不可逆的硫-银化合物，破坏微生物细胞的活性，并导致其凋亡，同时它还能破坏微生物的DNA分子。因此，Ag的引入必然可提高钛合金的抗菌性能，大大降低牙种植体周围感染的可能性。李菁等在医用钛种植体表面采用凝胶法制备载银HA-TCP涂层，研究发现，安全剂量的Ag离子不但具有强大的抗菌作用，对牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌有一定的抗菌能力，增强种植体穿龈部位的抗菌性，促进种植体穿龈部位的软组织结合，而且钛种植体表面载Ag溶胶凝胶涂层，使种植体获取了生物活性，对提高Ti-Ag合金牙种植体成功率具有重要意义。

    4.2.2F元素

    许多研究已证实，F元素具有良好的抗菌性能。Yoshinari等将F离子引入到纯钛表面，证实处理后的样本可有效抑制牙龈卟啉单胞菌等种植体周围炎的致病菌生长。刘慧颖等通过等离子体浸没离子注入（plasma immersion ion implantation，PIII）技术对钛表面进行F离子注入，扫描电镜观察结果表明，F离子注入后可使黏附于材料表面的牙龈卟啉单胞菌数量减少且菌体形态发生变异，甚至出现崩解、破碎。结果显示，改性后的Ti-F合金牙种植体有更好的抗菌性能。

    4.2.3Zn元素

    Zn元素也具有抑菌作用，可能在牙种植体材料抗菌性能方面具有应用潜能。江华洲等通过溶胶凝胶法在种植体表面制备含Zn的碳磷灰石涂层材料，发现Zn离子取代磷灰石中的Ca离子，低Ca条件下可提高Zn离子进入HA的量，同时Zn离子对碳磷灰石形成具有促进作用，含Zn的碳磷灰石涂层材料具有良好抗菌效果、低溶解性和高生物活性。相关研究表明，将Zn元素引入到钛板表面后，可显著抑制变形链球菌在钛板的附着，并呈浓度梯度相关性，提示Zn元素具有良好的抗菌性能。

    5.展望

    钛及钛合金由于自身理化性能的优势在种植材料领域中占主导地位，并将继续得到延续和发展。随着人们对健康、安全理念的追求，促使研究者不断去研制最佳比例的医用钛合金牙种植体材料，以满足更出色的生物相容性能。另外，对医用钛基牙种植体材料表面进行改性处理，使种植体材料对成骨细胞有更好的诱导作用，以及能长久有效地预防种植体周围炎，将是今后研究热点。

    来源：中国实用口腔科杂志2016年7月第9卷第7期 作者：马凯，赵宝红，邓春富，中国医科大学口腔医学院·附属口腔医院种植中心，辽宁省口腔医学研究所口腔种植研究室

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