铜是所有生物体必不可少的辅助因子，但如果浓度超过进化保守的稳态机制维持的阈值，它就会变得有毒。铜稳态的遗传变异导致危及生命的疾病，并且铜离子载体和铜螯合剂都被建议作为抗癌剂。 然而，铜过载导致细胞死亡的机制一直不清楚。

2022年3月17日，哈佛医学院Todd R. Golub团队在Science 在线发表题为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究论文，该研究在人类细胞中表明，依赖于铜的、受调节的细胞死亡不同于已知的死亡机制，并且依赖于线粒体呼吸，该研究证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的调节细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡，故研究人员将这种细胞死亡方式命名为——Cuprotosis（铜死亡） 。

该研究表明，铜死亡是通过铜与三羧酸 (TCA) 循环的脂酰化成分直接结合而发生的。这导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白质丢失，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。这些发现可以解释对铜稳态机制的需求。

铜作为必需酶的辅助因子的需求跨越动物王国，从细菌到人体细胞已得到认可。然而，通过跨浓度梯度起作用的主动稳态机制将细胞内铜浓度保持在非常低的水平，以防止对细胞有害的游离细胞内铜的积累。尽管其他必需金属（如铁）的毒性机制已经确立，但铜诱导的细胞毒性机制仍不清楚。

铜离子载体是与铜结合的小分子，可将铜运送到细胞中，因此是研究铜毒性的有用工具。多条证据表明铜离子载体诱导细胞死亡的机制涉及细胞内铜的积累，而不是小分子伴侣本身的影响。铜诱导毒性机制不是很清楚，相互矛盾的报告表明诱导细胞凋亡、不依赖半胱天冬酶的细胞死亡、活性氧 (ROS)诱导 或抑制泛素-蛋白酶体系统。铜结合分子作为细胞死亡诱导剂的跨界功效表明它们靶向进化上保守的细胞机制，但这种机制尚未阐明。

为了进一步确定铜离子载体的细胞毒性是否依赖于铜本身，该研究分析了强效铜离子载体 elesclomol 的杀伤潜力。细胞培养基中铜的来源是血清，因此，在没有血清的情况下生长的细胞对elesclomol具有抗性。相比之下，elesclomol的敏感性通过以 1:1 的比例添加铜完全恢复。铜补充剂同样使细胞对六种结构不同的铜离子载体治疗敏感，但补充其他金属，包括铁、钴、锌和镍，未能增强细胞死亡。这些结果表明铜离子载体诱导的细胞死亡主要依赖于细胞内铜的积累。 

该研究在人类细胞中表明，依赖于铜的、受调节的细胞死亡不同于已知的死亡机制，并且依赖于线粒体呼吸，该研究证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的调节细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡，故研究人员将这种细胞死亡方式命名为——Cuprotosis（铜死亡） 。

文章模式图（图源自Science ）

该研究表明，铜依赖性死亡是通过铜与三羧酸 (TCA) 循环的脂酰化成分直接结合而发生的。 这导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白质丢失，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。 这些发现可以解释对铜稳态机制的需求。

参考消息： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529